Trung ương Cục miền Nam là một bộ phận của Ban Chấp hành Trung ương Đảng Lao Động Việt Nam đặt dưới sự lãnh đạo của Ban Chấp hành Trung ương, thường xuyên do Bộ Chính trị thay mặt lãnh đạo trực tiếp lãnh đạo cách mạng Nam Bộ trong thời kỳ 1951-1954 và miền Nam Việt Nam thời kỳ 1961-1975, (từ 1964 địa bàn B2). Thời kháng Mỹ, Trung ương Cục chỉ đạo Đảng Nhân dân cách mạng Việt Nam (sau xác định Đảng bộ Miền Nam Đảng Lao động Việt Nam), trực tiếp địa bàn B2, trực tiếp chỉ đạo chính sách Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam và Chính phủ Cách mạng lâm thời trên cơ sở chủ trương Trung ương Đảng, nhận chỉ thị của Trung ương Đảng, Bộ Chính trị, Ban Bí thư, thông qua Ban Thống nhất TW. Trung ương Cục miền Nam nằm ở tỉnh Tây Ninh. Hiện nay, những dấu tích còn lại tại nơi đây đã được thủ tướng chính phủ Việt Nam xếp hạng là di tích quốc gia đặc biệt.

Khi Đảng Lao động Việt Nam ra công khai từ Đại hội II (1951), thì Trung ương Cục miền Nam ra đời, thay cho Xứ ủy Nam Bộ có từ năm 1946. Bí thư Trung ương Cục là Lê Duẩn, vốn là Bí thư Xứ ủy Nam Bộ. Phó Bí thư là Lê Đức Thọ, sau là Phạm Hùng. Các ủy viên: Phạm Hùng, Ung Văn Khiêm, Hà Huy Giáp, Nguyễn Văn Kỉnh. Cơ quan ngôn luận chính thức là báo "Nhân dân miền Nam".

Đến tháng 9 năm 1954, Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng quyết định giải thể Trung ương Cục miền Nam và lập lại Xứ ủy Nam Bộ.